Az országban a mezőtúriak az elsők között csatlakoztak a reformációhoz. 1530-ban Túri Szabó Lukács, Túri Sánta Jakab iskolát alapított, és az is bizonyos, hogy a lakosság nagy többsége már 1551-ben kálvinista hitet vallott. 1551-1553-ig Szegedi Kis István térített a városban mint prédikátor és a gimnázium első ismert rektora. Majd Thúri Farkas Pál, később Félegyházi Tamás és Tolnai Katona Miklós nevei fémjelezték az egyház korai éveit. Túron évszázadokon át virágzó iskolát alapítottak, amely évszázadokon keresztül a debreceni kollégium partikulájaként működött. A város református lakossága a saját erejéből tartotta fenn a török uralom alatt is virágzó fiúiskoláját. Hogy Túron az egyház milyen tekintélyes volt, mutatja, hogy a körülötte elterülő egyházmegyének igen sok esperese az itteni lelkészek közül került ki, és ennélfogva neveztetett túri református egyházmegyének akkoriban. A város református hitre való áttérése a debreceni zsinat idején, 1567-ben fejeződött be.

A középkorban épült templom köveit, amelyet a reformátusok birtokukba vettek, a törökök a vízimalom-gát építéséhez 1630-ban a Berettyó folyóhoz elhordták. Azonban mégis elmondható, hogy egészen a század végéig az egyház életében viszonylag nyugodtabb időszak volt, s végleg meg tudott erősödni.

A török megszállás végeztével a viszonylagos nyugalom megszűnt. 1705 és 1710 között a lakosság kétszer is kénytelen volt a rác betörések miatt a Tisza melletti Vezekénybe és a várkonyi pusztára menekülni. A visszaköltözöttek szörnyű pusztulást, tönkretett várost találtak. Isten kegyelméből e válságos időben, 1714-ben került Túrra az egyházi élet megújítója, Püspöki Sillye János, aki nemcsak összeszedte a híveket, de azok lelki-szellemi jólétével is sokat törődött, majd elkezdte a templom újjáépítését. Az egyház első fennmaradt anyakönyvét is ő kezdte el vezetni.

Az túri egyház 1743-tól két lelkészt tartott. Majd 1777-ben Ertsey Dánielt hívta meg papnak az egyházközség. Ezen hivatalt haláláig, 1809-ig viselte. Elődeihez hasonlóan ő is a hívek lelki gondozására helyezte a hangsúlyt; az üldöztetések után az egyházi élet fellendült. A megerősödött egyház 1790–92-ben felépítette a ma is meglévő belvárosi templomunkat.

A XIX. század az építkezések jegyében telt el. Elébb az egyház a kiterjedt tanyavilág iskoláztatási gondjain igyekezett enyhíteni a tanyai iskolák felállításával, majd a toronyba három harangot öntettek és helyeztek el. 1843-45 között a templomot átépítették, és 1855-ben elkészült a templom orgonája. Az orgona elkészülte után egy orgonista-kántori állásról gondoskodtak, melyet úgy oldottak meg, hogy a gyarapodó újvárosiak számára egy iskolát épített az egyház, s ebben tanított Gyöngyösi István, az első kántor. A gimnázium épületét 1884-ben kezdték el építeni, 1889-ben adták át. Az egyre gyarapodó újvárosiak számára 1896-ban átadták a Nagy Virgil tervezte templomépületet; az új központi elemi iskola épületét 1898-1899. években emelték, ez lett később a Kálvin János általános iskola, napjainkban a Református Általános iskola.

A XX. században a két világháború hatalmas pusztítást végzett a kövekben és a szívekben. Mindkét templomunk megsérült, az orgonák tönkrementek, végül az egyház intézményeit államosították, javait elkobozták; a templomok falai közé igyekeztek szorítani a református egyház életét.

A rendszerváltás után kezdett éledezni az egyház. A Mezőtúri Református Egyházközség visszakapta iskolarendszerét, és református idősek otthonát nyitott. A Mezőtúri Református Látogatóközpont 2019-ben nyílt meg, melyben látogatható a Magyar Örökség-díjas és Történelmi Emlékhellyé nyilvánított Ókönyvtárunk, a gimnázium műemlék épületében található Díszterem valamint a Belvárosi Nagytemplom.